928
www.dermatologiepropraxi.cz451480430107651332012142633073344084494765225425906406597037527798268779039459851004102010601099
301838026012657114
PŘEHLEDOVÉ341207012660124182256312369444520587645
ČLÁNKY1008207012660115187259327395
Mechanismy34136501065284118160199241258290344380
rezistence73736501063366100118150183215256291323
na107636501063979
imunoterapii117036501061669110151192222255291332367384401
melanomu158736501065284115157198239293333
DERMATOLOGIE3418043010758102149221276314375417477536557600
PRO963804301074591154
PRAXI1138804301074591148201221
však34062101094481128172
poukazují540621010952104156201247288340364386
na95462101095196
korelaci107962101094293125172195241283306
vyššího141362101094491129166189243294
mutačního173562101097712816020624934076101095173127178
zatížení54676101093986117139180227279302
a876761010943
infiltrace94776101092273101126149181212257300346
CD8+1321761010953114162148576706432
T-lymfocyty15447610109457195140218246297340387421468
v340901010942
nádoru39990101094992142191221271
nebo68690101094994145195
dokonce89790101095099142190239280324
i1237901010921
se127490101093580
zvýšenou137090101093883129164209259308358
expresí174490101094486138167212247268
PD-L13401041010948108140185226
v5931041010943
nádoru.663104101095095147198229280300
Samotná991104101094489165216247298343
exprese1361104101094589142173219256303
PD-L116911041010948108140185226
je1944104101092268
v3401181010943
některých400118101094995137170215245291330380
nádorech797118101095093144194224269311361
pro1175118101095080130
následnou1322118101094993128150196247297347397
terapeutickou1736118101093074104148200246340132101095081103144187237288
odpověď6541321010949102154206250295349
na1029132101095094
check-point1149132101094091138180223250304355378429459
inhibitory1634132101092172123145197220251301332378
(anti-PD-1)340146101092566115144165194244302333373393
zcela750146101093777121143186
zásadní953146101093882118162212262283
(17).1253146101092566106131148
Nejvýznamnější14181461010958104126169214255305348422471517538573594
klinické34016010109426688139161202246291
studie651160101093667118170192239
s9101601010936
check-point966160101094091138180223250304355378429459
inhibitory1445160101092172123145198220251301332379
ukazují1844160101094993138340174101093888110131
také488174101092974116160
daleko665174101095094115161204252
lepší934174101092167118154175
terapeutickou1126174101092974104148199245295325347387429478528
odpověď16711741010948100151202245289341
u3401881010950
pacientů418188101095298141163210263294345
s7911881010936
expresí855188101094691145176223261283
PD-L111661881010949110143189230
v14241881010944
melanomech14961881010976124147192244296374422465517
a3402021010944
jejich41320210109227194118161213
metastázách6552021010977125158204242275322364411455507
než1191202101095199141
u13602021010951
pacientů1440202101095299142165213266298350
s18192021010936
nádorem18842021010951973402161010952104136183262
bez6302161010953101143
exprese.801216101094691145177225263311331
Ve1160216101095296
studii1285216101093669121175198220
s15342161010936
kombinací1599216101094394172226250302348391413
ipilimumabu34023010109217497119141218269346390443495
a8622301010944
nivolumabu,933230101095173118168191242319364416468488
ale1449230101094366113
i15892301010921
pouze16382301010951103155195242
při1907230101095283105
monoterapii3402441010974123174223253297327371422443465
nivolumabem,821244101094970114162184234308351402448523542
bylo1380244101095092114164
pozorováno15612441010950100138187217266309352402451
signifikantně340258101093760113167190219245290337390422475523
lepší892258101092271125164187
prodloužení1108258101095285137192215268321363411465488
přežití1625258101095285132174198230253
do19072581010953105
progrese340272101095284136190222269307355
(PFS)724272101092675121166193
u9452721010951
pacientů1024272101095399142165213266297349
s14012721010937
expresí1466272101094691146178225263286
PD-L117802721010949111144191232
než340286101094995134
u4902861010949
pacientů556286101095094134155201251280329
bez902286101095096135
exprese1054286101094487138168213249294
(5,136528610109256987
8,1469286101094565
18).1550286101094688112129
Ve1696286101094991
studii1804286101093566115166187208
s3403001010935
pembrolizumabem391300101095095170220250299321341380429503546596642716
bylo1123300101095092114163
u13023001010948
PD-L113663001010947105135179218
pozitivních16003001010950100137159188209252302323363412
pacientů340314101095196138159206257287338
pozorováno6963141010951102141191222272316360411462
dokonce11763141010951101145194246287333
lepší1526314101092268120157179
celkové1723314101094085108151200244289
přežití340328101095181127166188219240
(OS),598328101092586130156174
PFS789328101094891134
a9413281010943
míra1001328101097597127171
terapeutických1190328101092975105149201248298329350391434480520570
odpovědí17783281010949101153204340342101094389141164
než530342101095097137
u6943421010950
PD-L17703421010948108140186226
negativních1023342101095096149193224246290342364406457
(19).1506342101092669111136154
Z16873421010950
těchto1764342101093075117168199248
klinických34035610109426688139161203246293333384
studií751356101093668119171193215
vyplývá,994356101094390143166210258303323
že1344356101093985
exprese1456356101094589142173219256303
PD-L117863561010948108140186226
může3403701010975126165212
být577370101095295129
pro731370101095182133
následnou890370101094994130153199252303354405
terapii1321370101092975106151203226248
melanomu15943701010976122145190241291368419
check-point340384101094091137179222248301353375425455
inhibitory813384101092172123144196219249299329376
zásadní1206384101093984121166217268290
a15143841010943
jedná1574384101092268121171216
se1807384101093682
tedy1907384101092975340398101095093
o4503981010949
poměrně5163981010951101177222252303349
spolehlivý882398101093586137159205255277298342388
biomarker.1287398101095072122197241271314358388404
Bohužel1708398101094898149198237282305
celá340412101094289113159
řada529412101093077132178
pacientů7374121010953100143166215268300353
s11204121010936
dostatečnou11864121010952105144177224256304348401454507
expresí1723412101094692147180228266290
PD-L13404261010947107138183222
ale579426101094365111
také707426101093074117161
nevykazuje886426101094995139185228273312362385430
terapeutickou1334426101092974104149200247297327349390432481531
odpověď188242610109491013404401010951102146191244
na602440101095094
anti-PD-1713440101094494125146176227286318360
terapii1090440101093075106151203225247
a13554401010943
na1416440101094993
druhé1527440101095181132183229
straně177444010109356797142192239
někteří340454101095096140173219249272
pacienti630454101095196137159206257287309
bez957454101095198138
exprese1113454101094589142173219255302
PD-L114334541010948107139185225
z16764541010938
této1732454101093075107156
terapie1906454101093075340468101092974126148194
profitují552468101095181131159183214264287308
(5,87846810109267189
8,985468101094666
18,1068468101094689109
20).1195468101094692117135
V13474681010950
tomto1415468101093079155186235
kontextu1668468101094291142172217261294344
se340482101093682
ukazuje,441482101094993138179229252299318
že777482101093985
exprese881482101094589141172218255302
PD-L112014821010948108140186226
v14454821010944
melanomu15074821010975122145189240291368418
je1944482101092268
nápomocný340496101095095147199276327370421463
(suboptimální)831496101092560111163215268299321398443465516538569
biomarker1427496101095274125202247278321367398
predikující1852496101095283129340510101095174118170193216258280
terapeutickou648510101093177108154207256307339362404448498550
odpověď.12265101010950104157210254300355374
Pro1628510101094979130
studium17865101010936691201731963405241010949124
rezistence482524101092974114136171203248298339384
na883524101095094
imunoterapii994524101092196146196247277322352396448470492
jsou1503524101092257108158
zajímavé1678524101093984106128203247290334
práce,340538101095182127169214233
které593538101094376122152199
se812538101093582
zaměřují914538101093884161207237288311333
na1267538101095094
mechanismy,13815381010975122165215260311333369445487503
jež1904538101092268109
mohou3405521010977130184237290
ovlivňovat660552101095197121144191245298344390423
expresi1112552101094793148180228267290
PD-L1.14325521010949112145193235251
Několik17135521010961110155207231255300
studií340566101093669120174196219
i5875661010921
u6365661010951
jiných71556610109224597140181233
nádorů976566101095196150202233285
prokázalo1289566101095284135180226268315338389
korelaci1706566101094394126173196241284306
mezi3405801010975122162184
ztrátou542580101093972102147177227278
PTEN838580101094895141201
genu1056580101095197148199
a12735801010943
upregulací13345801010950102133179231281304348389411
exprese1763580101094589142173219340594101093682
PD-L14435941010948108140185226
přes690594101095182128164
aktivaci875594101094487120142187232274296
signalizace1191594101093658110161205228250289335377422
PI3K/AKT/1634594101094870116165201253302352379
mTOR3406081010976117179230
(21).598608101092672116137155
U7816081010959
melanomu8676081010976124147192244295372424
a13186081010944
jeho1390608101092269121173
(in159160810109251617608101092171
vivo1712608101094163106153
i18936081010921
in1942608101092171
vitro)340622101094162901191675066221010925
modelů5496221010974125177223246295
však862622101094379124166
ztráta1046622101093871101146176220
exprese1284622101094588140171216253299
PTEN1600622101094894140199
genu1817622101094996146196
vedla340636101094389142164208
ke568636101094288
zmenšení6766361010938115161213249295347369
a10656361010943
potlačení11286361010951103134156200242287338360
TILs1508636101094568112150
infiltrátu1678636101092172100124147178208253284334
a3406501010944
aktivitě411650101094488122144189212244290
T-lymfocytů.72865010109457195139217245296339385419470490
Navíc12466501010959105148171213
v14876501010944
melanomovém15586501010976123146191243294371423340664101094491170
modelu5386641010977129184231255307
ztráta874664101093973105151183230
PTEN1132664101094997145206
genu1367664101095199152204
významně1600664101094492135188234312365412
nezměnila340678101095097137213260311333355400
expresi766678101094589141172219255277
PD-L1,10696781010948108140185226241
což1336678101094090129
naznačuje,1491678101095094135186230272322345392411
že1928678101093884
regulace340692101092974125175197240281325
a6826921010943
snížená742692101093585106145190241284
exprese1043692101094487139169214250296
PD-L113566921010947106137181221
nemusí1594692101094994170219255276
být1887692101095092125
hlavním340706101095072117160212234310
mechanismem6777061010975121164215259310332368444491567
imunitní1271706101092197148199221252303325
rezistence1622706101093076116139175206252303345391
vyplývající340720101094390143166210258303325347389411
ze772720101093884
ztráty877720101093972103148178224
PTEN1122720101094895141201
genu1344720101095097148199
(22).1563720101092672119144162
Aby4807341010957113160
bylo7017341010953100126181
možné9437341010977132175230280
účinně1285734101095196121176231281
aktivovat1628734101094491128153201255302351384
T-lymfocyty,34074810109456992135212238288330375408453468
musí8347481010975125160182
antigen1041748101094494123145196241292
prezentující1359748101095181126166211262292341363385425446
buňky18317481010951102152340762101094287
(DC,443762101092584136157
dendritické615762101095196146196225247276297337379423
buňky)10537621010951101151192237261
podstoupit13307621010951101152187218266316366388417
proces1763762101095181129170214250
zvaný340776101093987133185227
maturace.5947761010977122153205235281323369389
Při1009776101095080102
tomto1138776101093081159190240
procesu1405776101095384135178224261312
zvyšují1744776101094087135172223246268
DC2140621010961115
svou228162101093682131182
schopnost249062101093677128179232283334371402
stimulovat29186210109366889166216238289333378408
T-lymfocyty33526210109467094138215242293335381415461
posílenou2140761010953105143165189237289341394
expresí256176101094691145176223261283
kostimulačních287176101094494132164186264316338384426478501543595
molekul3493761010977129152200245297319
potřebných214090101095099128157200251300340378427
pro258190101095180128
aktivaci272390101094384115135178220260280
T-lymfocytů,30189010109446789130204230278318362394442460
jako349390101092163104152
jsou366090101092155104152
molekuly21401041010974124145190233282303346
MHC25011041010972130183
I.2699104101092241
a27561041010943
II.281410410109214362
třídy,289210410109295879130172187
CD80,30941041010952111157203221
CD8633311041010951110156203
a35491041010943
CD4036081041010952110157204
(23).2140118101092569114136153
I23081181010921
tento2344118101092973122151199
mechanismus25581181010974118159207250299319353427475510
aktivace3083118101094384116136179221261304
imunitního3403118101092094142191212241290310361409
systému2140132101093679115146191266316
může24721321010975125163209
být2697132101095193126
narušen.2839132101095094123173209254305324
Jedním3179132101093480131182203278
z34731321010939
mechanismů352813210109751211622122552140146101095071106181231
může23951461010975125164209
být2629146101095193126
exprese2779146101094588140170216251297
IL-37b,310114610109216485130174224242
který3367146101094275120150195
potlačuje358714610109511021321531962140160101094090112158
maturaci23241601010975119149199228273313335
a26841601010944
funkci2753160101092777128170210231
DC30101601010960114
snížením3149160101093686107147192243264340
exprese3514160101094589141171216252298
CD8021401741010952112158206
a23651741010944
CD8624281741010952112158206
prostřednictvím2653174101095181131167197227272324374395436468514536611
signální3283174101093657108158202223273294
dráhy3597174101095080124174216
ERK/S6K/NF-kB2140188101094492142176220267316351410455483526576
(24).2732188101092570114138155
Funkce2903188101094391141183222267
DC31861881010960113
může33151881010974124163208
být3539188101095193125
potlačena36801881010952102214020210109305194134178228271
při2427202101095180102
signalizaci2544202101093657107157200221242280325365386
STAT3,2946202101094489139178225243
jejíž320420210109226789110149
inhibice3368202101092171121141192214254298
přispívá36822021010951801012140216101093586107151194
k23502161010942
infiltraci240821610109207096119140170199243283304
nádoru2727216101095093144193223272
DC30152161010960112
a31432161010943
TILs3202216101094466109146
a33632161010943
významně3422216101094388129179222296346391
se2140230101093580
podílí2235230101095099150170193213
na2463230101094991
komunikaci2569230101094289163211260281322365405425
mezi30092301010974118157177
nádorovými3201230101094992142190219267309354428449
melanocyty366523010109731182140244101092164113162203247279323
a24792441010943
buňkami25372441010950100149191234308329
imunitního2882244101092094143192213242292312363412
systému.3310244101093578113143187261310329
Tato3654244101094481110158
komunikace2140258101094393171222273295338384426472
vede2638258101094590144190
k28552581010943
indukci2925258101092172125176220260282
dalších3234258101095296119155177218270
faktorů3530258101092773116150200231283
s21402721010936
imunosupresivním2194272101092196146196246281331382412457493514558609630706
působením29172721010952102137187239286336357432
na3367272101095094
maturaci34792721010975119148198228272312333
DC21402861010960112
jako2268286101092265107155
je2439286101092267
vaskulární2522286101094387122164213234278307357378
endoteliální2916286101094595145195225269291311354376425446
růstový3378286101092979114144193235281
faktor36742861010927711132140300101092977106
(VEGF),2261300101092577121177221246263
IL-10253930010109216383123164
a27183001010943
transformující2776300101092958101149184210259288362410431452491511
růstový3303300101092877112142189231276
faktor3594300101092669110142189219
beta2140314101095198128172
(TGF-β)2331314101092673130175203255278
(25,2628314101092570117134
26).2781314101094791115132
Nádory22803281010958102154203233279
mohou25763281010974124175224274
používat28673281010951102152191212256300330
řadu3214328101092973124173
imunitních3404328101092196145195217247297318359409
úhybných21403421010951104149204257302344397
mechanismů25673421010978126171224270323347384463516
včetně3113342101094587134167220269
zabránění3412342101094088142175222275324377400
T-lymfocytům214035610109467297143222251303347394430482561
infiltrovat2729356101092275103129152185216268314360392
nádorovou3150356101095197151204236288333385438
tkáň.3617356101093075122175195
Samotná2140370101094387161210240289332
infiltrace248737010109217096120141171200243283327
nádoru2830370101094992142191221270
závisí3116370101093882124145180201
na3333370101094991
předchozí3440370101095080124175215265314351372
antigenní2140384101094393123145196242293343365
stimulaci252238410109366789164214236280321343
imunitního2882384101092196146197219249300321373424
systému3323384101093680116147192268318
a36593841010943
na3719384101095094
schopnosti2140398101093678128179232283334371403425
nádoru2584398101095094146197228279
atrahovat2882398101094474105150201252295340371
buňky32723981010951102153196243
imunitního35343981010921971481992212522140412101095174128180
systému.2348412101093682120152199277329350
V27264121010952
procesu2806412101095284135179225263315
infiltrace3149412101092174102127150182214260302349
nádoru3526412101095197150202234286
T-lymfocyty214042610109457094138215242293335381415461
byl2621426101095194117
identifikován2759426101092173119171201223251276319368412457508
chemokinový3287426101094191138215266309333384435479525
receptor2140440101092973114158209239287317
CXCR-3,24734401010951103152200228273291
který2780440101094173117147192
může29884401010973122161205
být3209440101095192125
v33504401010942
tomto3408440101092978152181230
procesu36544401010950801282140454101094084120169
významný2326454101094389130180223298348389
stimulátor.273245410109356687162212233277306355385401
V31504541010949
nádorovém3216454101095093144194224273316360436
myším366845410109741162140468101093658134
modelu22954681010976127179226249299
melanomu26164681010975122144189240291367418
byl3055468101095295118
CXCR-331944681010953106157206236282
silně349746810109365880131178
exprimován36964681010945892140482101095080102176226269312362
v25194821010942
řadě2578482101092973123169
podskupin27634821010951101153188230279330352402
T-lymfocytů318248210109446891133209235285326370403453
a36514821010943
při3711482101095080101
následné2140496101095196134157204258311358
transfekci2527496101093061107160197226273318360382
jeho2938496101092270122174
ligandem314049610109224598143195249297375
CXCL9,35434961010953108160204252269
došlo21405101010950101137159209
k23665101010942
významnému2425510101094389131181225300351397473522
zvýšení2965510101093884131167213263285
infiltrace326751010109217298123145175205249290335
CD4+362051010109511111593782510706431
i21405241010921
CD8+217852410109521121592339524706431
T-lymfocytů238752410109446993136213240290332377411461
do28665241010950100
melanomu29845241010975121143187238288364414
(27).3416524101092571115142159
V35935241010950
melanomech366052410109751212140538101092165115165241287329379
s25365381010936
početnějším25895381010951102143188219269315337373394470
nádorovým3076538101095093145195226275318364441
infiltrátem3534538101092171981221441742042492140552101093076154
CD8+232255210109521141622486552706432
T-lymfocytů254555210109457195140218246297340387421472
byla3045552101095296119164
navíc3237552101095095139162205
prokázána34695521010952841351792252663132140566101095096
exprese2263566101094690144175222259307
CXCL-925975661010953108159203225273
a28985661010944
CXCL-1029705661010952107159202224267311
(28).3309566101092672119145163
Význam3500566101095196138190235312
v21405801010943
procesu2205580101095182132174220257307
infiltrace253358010109217299124147177208253295340
hraje2894580101095081126148195
i31105801010921
INF-γ,3152580101092283128157200216
který3389580101094276121152199
zprostředkovává3609580101093891122172214059410109356797142194237286329374416461
signalizaci2618594101093657108159203225246285331372394
mezi30295941010975121161183
Treg3229594101094470115167
lymfocyty,3413594101092165141168218260305339384400
Th-lymfocyty2140608101094597127151195273300351394440474520
a26876081010944
cytotoxickými2758608101094187121171202252294317358402448526548
T-lymfocyty.333360810109457194138216243294337383417463479
STAT32140622101094490140180228
signalizace2386622101093557108158202224246285331372417
inhibuje2821622101092171122143195246268314
produkci3153622101095181131183233276316338
CXCL-1035086221010952106156199220262305
nádorově2140636101094993144194225274317362
asociovanými2519636101094378128170191241284328378420495517
myeloidními30536361010974116161183233255306356378453475
buňkami354563610109501011511932382140650101097598
a22656501010944
následně2336650101095095132154201254306352
dochází27166501010951102145196241281304
i30476501010921
ke3096650101094288
snížení3211650101093687109150196248270
exprese3508650101094690143174221258305
INF-γ2140664101092283130159203
a23716641010944
infiltraci2443664101092173101126149180212257300322
T-lymfocytů279366410109457195140218246298341388422474
v32956641010944
melanomu.33676641010976123147192244296373425446
Při214067810109477798
inhibici2256678101092171121143194216257278
STAT32552678101094389139179226
dochází27966781010950100142192235275297
ke3110678101094286
zvýšené3214678101093884130166212263308
expresi3540678101094487139170215251273
CXCR-321406921010952106157206236281
a24476921010944
následné2516692101095095131153200253304350
podpoře28926921010951103156208259290336
infiltrace325469210109217299124146177208253294340
CD8+361969210109531131613781692706431
T-lymfocyty214070610109457094138215242293335381415461
do26227061010951101
nádoru2744706101095095147198229280
(29).3045706101092571118143161
Další22807201010962107130167189
molekulou24977201010977129153200245297320372424
ovlivňující2949720101095196119141187240292315337380402
nádorovou3379720101095197150202234285330381433
infiltraci214073410109217197121142172202246287308
TILs2464734101094467110147
je2627734101092267
VEGF,2711734101095095153197208
jehož2935734101092268118168206
exprese3158734101094587139169214250296
i34707341010921
zvýšená3507734101093985131166212262306
sérová2140748101093681111160203247
koncentrace2403748101094291141182226276306335379420464
je2883748101092268
spojena2967748101093586137159204254298
s32817481010935
progresí3332748101095281131182212257292313
melanomu366174810109751212140762101092164113163237286
(30).2442762101092569115139156
VEGF2613762101095095152196
snižuje2824762101093685106144193214259
adhezi3099762101094393143188227248
T-lymfocytů336276210109456991133208234284324369401450
k21407761010942
endotelu2205776101094596147197227272294343
kapilár2571776101094287138160181225254
a28487761010944
nově29157761010950100142187
utvořeným3125776101094980126174204249300341417
cévám3565776101094185128172248
potlačením3940621010952105136158203245291343365442
exprese440962101094690144175222259306
mezibuněčné4742621010977124165187240292344391434485533
adhezní530162101094598149197237289311
molekuly3940761010977130153200245297320365
14332761010948
(ICAM-1)440776101092648103162238269312333
a4767761010945
vaskulární483976101094591128172224247292323376398
buněčné5264761010953105158205248301348
adhezní394090101094394143189227277298
molekuly4254901010974124145190233282303346
14616901010945
(VCAM-1)467790101092678128184256286326346
v5038901010943
endotelových509790101094595145195224268290339382427466516
buňkách39401041010951102152194239279329
(31).4289104101092670112131148
Zvýšená4457104101095092137173219269313
exprese4790104101094588140170215251297
VEGF5106104101095196154199
v53241041010944
nádorech53871041010950941451953940118101092975116166
byla4127118101095193115159
spojena4306118101093687138160205256299
s46261181010935
imunosupresivními4682118101092196146196246282331382412458494515558609630706727
podněty,543011810109511021533940132101095096126171186
a41501321010943
dokonce42171321010951100143192243284328
i45691321010921
s46131321010936
nižší4673132101095071109147168
nádorovou4865132101094993144194224274317366416
infiltrací530413210109217198122143173203247288309
TILs.3940146101094567110147167
Cílená413214610109527296141192235
inhibice4392146101092171121142194215256300
exprese4717146101094588140170215251297
VEGF5038146101095096154198
byla5261146101095193115159
spojena54441461010936871383940160101092370122168
s41351601010937
vyšším4199160101094492129166189267
TILs4493160101094669114153
infiltrátem4673160101092274101127149181212257289335413
v51131601010945
melanomu51851601010977125148193246297376428
a39401741010943
byla3999174101095092114157
následována4171174101095093128149194245294337380429472
zesílenou4659174101093883118139162207257306356
expresí5030174101094587138168213248269
CXCL-1053141741010952104154195216256298
a39401881010943
CXCL-11,40061881010952105155197218259297311
které4340188101094274119149194
podporují45571881010951102153205255286336358379
prozánětlivé4958188101095181131169214264310340361383426471
prostředí5451188101095282131394020210109356695140191212
nádoru4168202101095093144194223273
(32).4457202101092570113137154
V46262021010950
další4692202101095194115150171
studii4879202101093566115166187208
bylo5103202101095092114164
prokázáno,52832021010951801291722162553003940216101094998115
že4070216101093882
VEGF4168216101094993150193
zvyšuje4376216101093883128163211232277
expresi4668216101094486137166210245265
IL-10494921610109216383123164
a51282161010943
prostaglandinu51862161010951801281631932362863063493983940230101095172122172
E24134230101094491
(PGE2),4247230101092573131177223247264
což4533230101094189128
vede4683230101094388140185
ke4890230101094287
zvýšené4999230101093885130166212262308
hladině5329230101095072115167188238283
Fas3940244101094383117
ligandů407224410109214191134182233281
a43682441010943
následné4426244101094991126147191242291335
indukci4776244101092170120169210249269
apoptózy5060244101094393142193222270307351
CD8+542624410109521101565582244706431
T-lymfocytů.394025810109456991134210236285326371404453472
Při442725810109487798
cílené454125810109406184129179225
inhibici4782258101092170120141192214254275
VEGF5073258101095095152196
i52852581010921
v53222581010943
tomto5381258101093079154183232
modelu39402721010974122173217238287
došlo4242272101094998133153202
ke4459272101094184
zvýšené4558272101093883127162207256300
infiltraci487327210109217095118138167196239278299
TILs5186272101094466108144
v53452721010942
melanomu540227210109741181401823940286101095099174223
(32).4179286101092569113136153
V43482861010949
klinických441328610109426485135155196237282322371
studiích4800286101093565115165186207247296
s51122861010936
anti-CTLA-45163286101094393122143171226273316373401450
a39403001010945
anti-PD-14012300101094496127149179231292325367
byla4406300101095397120165
retrospektivně4598300101093077109140191229282330374408431476529576
prokázána5201300101095384136180226267314366412
vyšší3940314101094389125160182
exprese4147314101094588140170215251297
VEGF4469314101095096153198
u46923141010950
pacientů4767314101095196136157203253283333
bez5125314101095198137
terapeutické5287314101093075105149200246297394032810109305090132176
odpovědi41313281010949100151201243287338359
než4506328101094994133
u46543281010950
pacientů,4719328101095195135155200250279328347
kteří5081328101094274118147169
na5265328101095093
terapii5373328101093074103147197218239
odpovídali39403421010949101153203246268319363384405
(33).4364342101092670115138155
Mechanismů40803561010972119162213257308330366442493
primární4592356101095283105181226256308330
rezistence4942356101092975115138174206251303344390
je5352356101092168
zdokumentována54403561010938901413940370101094292167214264294343386431481525
celá4482370101094085107151
řada,4650370101092973125169189
některé4856370101094995138171216246292
se5165370101093581
navíc5264370101094993136158199
potencují548037010109511023940384101092974124165214236257
a42143841010943
prolínají.4273384101095181130152173223266288310329
Z46183841010949
terapeutických4684384101093074104148199245295325346386428474513563
možností52643841010974123161211261296327348
se3940398101093682
jedná4040398101092269122173217
o42753981010950
mechanismy43433981010975122164215259310332368444487
obtížně48483981010949102133155195246293
ovlivnitelné5159398101094993116138183234256287333356407453
a39404121010943
překonatelné,4000412101095081126168217267311341385408458503522
i45394121010921
když4577412101094292135176
případně4770412101095080102153198249299344
poukazují51324121010950101151193238277327349371
na5520412101094993
možnosti39404261010975126165216267304336358
např.4319426101095095147178193
kombinované4534426101094292168221243294345389434485531
terapie5087426101093076106151204226273
cílené538142610109416387133185231
terapie3940440101093077108154207230277
a42454401010944
imunoterapie,4317440101092299150202254286332364409463486533553
nebo4898440101095098151204
i51304401010921
kombinace5179440101094393171225248300345387433
s39404541010936
jinými399545410109224495137214237
inhibitory,4251454101092172123145197220251301332378394
jako4664454101092267110159
jsou4843454101092258109160
např.5022454101095095147178193
inhibitory5234454101092172123145198220251301332379
VEGF,3940468101095096155201213
nebo4179468101095097150201
inhibitory4407468101092172123145197220251301332378
PI3K/AKT4812468101094870116165201253302352
signalizace5191468101093557109160204227249289335376422
(22,3940482101092671118138
34).4099482101094694119137
Získaná3940507001476898148210272341403
rezistence43705070014743105160191241284346416470531
na39405210014769130
check-point40975210014754123186241302336408477508577619
inhibitory47435210014731100169200270302344412455519
Získaná4080538101095071106148192243286
rezistence4390538101093075115136171201246296337382
se4796538101093682
objevuje49025381010950102123169212262284329
u52565381010950
pacientů,5330538101095296137158203253394055210109308098
u40635521010950
kterých4137552101094375120149195235284
dochází44465521010951101142192235274296
k47665521010943
relapsu483355210109307596140191226276
onemocnění51335521010950100146222272313363409459480
po39405661010952102
úvodní4066566101095094143194244265
terapeutické4355566101093074104148199245295324345385427471
odpovědi.48505661010950102153204246290342363381
V52555661010951
současné53305661010936861361762202553940580101095095
době40575801010951100150196
jsou4275580101092256105155
mechanismy44525801010975120160209252301321356430470
získané494458010109395994135179228273
rezistence5239580101092973112132167197241290330374
hůře3940594101095099126170
zmapovány,41255941010939113156207256298341391431445
ale4585594101094364109
předpokládá4709594101095180124175225275317339382432475
se,519959410109368098
že5312594101093883
mnohé540959410109761251743940608101095198
z40636081010940
nich4128608101095172114164
budou43186081010952103156207258
pravděpodobně4601608101095383128171222269321373426477529581627
podobné52546081010952104157208260312359
těm,3940622101093074148166
které4125622101094274118147191
jsou4335622101092256105154
základem4508622101093983124146189239284359
primární4885622101095281102176219247297317
rezistence.5221622101092974112133167197241290330374392
S39406361010944
mechanismy39976361010974118158206248296316349422462
přirozené447263610109517999127175211254303347
selekce4832636101093680100144185223265
se5111636101093579
mohou52046361010974122171219267
postupně548463610109511003940650101093666114165215259
vyvinout4215650101094388134155204253302331
(selektovat)4562650101092558103124169211243291333376405429
nádorové5006650101095092143192221270312355
buňky53766501010952101150192236
s39406641010936
epigenetickými4000664101094698119170216266312342363403445491568588
změnami,46136641010939115160211254330351369
které5007664101094275119149194
propůjčují5226664101095181131183233254295344366387
schopnost3940678101093676125174225274323358388
odolávat43436781010949100149171213255298326
imunitnímu4684678101092196144194214243292313387436
systému5135678101093578113143187261310
(35).5460678101092669113136152
Příkladem394069210109487697140162205255300375
takové4339692101093073115163205249
vlastnosti4611692101094465108143173222271306336356
je4991692101092267
ztráta508269210109387099142171214
exprese5320692101094587138168212247292
β2-mikroglobulinu,3940706101095095120196216258288337387408457508558578598648696714
který4678706101094274118147192
je4894706101092166
součástí4984706101093685134174217252282302
molekul53107061010975124145190232282302
MHC39407201010972129181
I.4135720101092139
třídy418872010109305878127169
a43717201010943
přispívá4427720101095180100134183204246288
k47297201010942
jejich478572010109216586106145193
funkční4992720101092675124164202251271
(správné)5276720101092658108137179220269313336
expresi.3940734101094586136165208243262280
V42347341010949
preklinické4297734101095179123164186205254273312353396
studii4707734101093564112162182202
pacientů4922734101095194133152196245273321
s52577341010935
melanomem5306734101097411813918122927839407481010975119193
léčených4147748101092166106149198238277325
imunoterapií4486748101092195144192241270313342385435455475
byla4975748101095192113155
ztráta514474810109387098141169212
β2-mikroklobulinu53707481010950941191942143940762101094272121163185234285334355375424473
v44367621010944
průběhu4503762101095180130180226275324
léčby4850762101092166107157198
spojena5072762101093586136156201251293
s53897621010936
nižší5448762101095070108144165
schopností3940776101093678128179232283333370401422
rozpoznávat4387776101093080118170222260311355398443472
nádorové4884776101095196148198228278322367
antigeny5276776101094495125146197243295336