957
www.dermatologiepropraxi.cz451480430107651332012142633073344084494765225425906406597037527798268779039459851004102010601099
1061288026012657111170
PŘEHLEDOVÉ341207012660124182256312369444520587645
ČLÁNKY1008207012660115187259327395
Vliv3413650106366785123
cílené4803650106335081114155187
léčby6833650106296196132168
BRAF86736501063369111142
a1024365010638
MEK107836501065283119
inhibitory12133650106155697115150168200239275311
na154036501063979
imunitní163536501061569109151168200242259
systém191036501063168100133165220
u2146365010638
metastazujícího220036501065284117154187220256291332355372406424465506
melanomu272236501065183115156198238292333
DERMATOLOGIE3418043010758102149221276314375417477536557600
PRO963804301074591154
PRAXI1138804301074591148201221
entů34062101094699131183
léčených55462101092269113160212256298350
pouze935621010953106159200247
dakarbazinem121462101095298142189220275321362386438486565
(míra1810621010926102125156202
rizika3407610109305393115159205
(HR):57176101092686137163181
0,70,77976101094766113159178
95%;98476101094794166185
interval119676101092173103149180228274296
spolehlivosti151876101093790142165212264286308353404441472494
(CI):3409010109267697122140
0,57–0,87,49690101094664112157198248266314359369
p881901010951
=948901010954
0,0008)101890101094665111159207254279
(1).13139010109256887104
Vznik143390101095089139160202
nádorové165290101094993144194224273316361
rezistence340104101092975114135171202247297338382
a7421041010943
selhání804104101093681103153197247268
této1091104101093075105154
terapie1264104101093075105149200222268
demonstrují1551104101095096172222272308339368418440461
data340118101095194124168
u5311181010949
dlouhodobého602118101095173123173223273325375427473523573
sledování,1198118101093556102154204247291341362381
kdy1601118101094393136
poměr17591181010951102178224253
počtu3401321010951102143175225
OS5881321010962106
v7161321010943
prvním782132101095181128178200275
roce1080132101092978120164
léčby1267132101092167108159202
byl1491132101095194116
56%1629132101094692175
pacientů1826132101095296137158340146101094595125174
na530146101095094
léčbě640146101092167108159205
vemurafenibem861146101094388163213242286313358409430481527602
oproti14801461010949101130180210231
461727146101094694
%18321461010971
na1919146101095093
terapii340160101092974103146197218239
dekarbazinem.594160101095095138181211261305344365414459534553
Ve1162160101095092
4.1269160101094664
roce1349160101092978118162
sledování1527160101093556101152201243286336356
byl1899160101095192114
tento340174101093075126156206
poměr5721741010951103179226256
OS8541741010962107
již98717410109224383
pouze10951741010952103154194240
171361174101094686
%14591741010972
pacientů1557174101095196137159205256286336
ku1919174101094393
16340188101094688
%4401881010971
pacientům532188101095196136157203254283333408
na961188101095094
terapii1076188101093075105149200222243
dakarbazinem1340188101095195137182211263307347368418464540
(2).190118810109267194111
Poměrně340202101094896172218247298344
záhy709202101093884134175
byla909202101095294116159
zveřejněna1094202101093884129159204226276321372415
data1534202101095195124169
klinické172820210109426586136157198240285
studie340216101093667116168189235
BREAK-3,600216101094998143200248274319338
ve963216101094388
které1076216101094375120150195
byl1297216101095193115
testován1437216101093075111142191234278328
druhý1790216101095181131181222
BRAF340230101094998155199
inhibitor556230101092171121142193215245294324
dabrafenib,897230101095194146176220246292342364415433
který1347230101094275119149195
zaznamenal1559230101093883123173217292338388432453
podobnou3402441010952104156207260312363414
terapeutickou780244101093076106151204251302333354396439489540
účinnost1346244101095092113164215266303334
jako1706244101092267110160
vemurafenib18922441010944893402581010975125154198225270320342393
(3).74925810109267093110
Vzhledem875258101095189139161206258304379
k12702581010943
rychlému1329258101092975114164186231307356
nástupu1702258101094993129159209260311
rezistence340272101092973112133168198241291331375
při730272101095080100
terapii846272101092973102145196217237
BRAF1099272101094896152195
inhibitory1309272101092170119140190211241289318363
(6–91687272101092569116162
měsíců)1864272101097411934028610109355696145168
byla524286101095193115158
hledána698286101094971116167211260303
cesta1017286101094084120150194
k12272861010942
potencování12852861010951101131175225265314356400450470
efektu1771286101094572117159192241
a3403001010943
překonání403300101095181126169218268312362383
alespoň806300101094365110146197248299
některých1124300101095096139171216246292331381
mechanismů15253001010975121162212256306327363438487
rezistence340314101092975114135171202247297338382
(4,74231410109267088
5).85031410109477188
Proto958314101094877126156205
byla1183314101095193115159
zavedena1362314101093884126170222268319362
kombinovaná1744314101094291167218240340328101095099142186236279
terapie635328101093074104148199220266
BRAF917328101094897154198
a11303281010944
MEK11903281010972117165
(MEK1/2,1371328101092596141189231257304322
trametinib,1709328101093059103178223254275340342101095071122140
cobimetinib)498342101094089141162237283314335385406457481
inhibitory996342101092172122143194216246295325371
s13843421010936
cílenou143734210109406285130181231281
inhibicí1735342101092171122143194216256277
v3403561010943
dalším401356101095194116151173248
stupni667356101093566116167218239
MAP9243561010972128176
kinázové1118356101094265115158198247290335
signalizace1470356101093657108158201223244283328369413
(5).190135610109267094111
Trametinib340370101094468111185230260280329350400
a7553701010943
cobimetinib814370101093987138159233278308328377398448
patří1277370101095194123152173
mezi14653701010974119157178
selektivní1659370101093580101146188220240283333353
reverzibilní340384101093077122168199241263316339361413435
inhibitory802384101092173125147200223254305336383
MEK12123841010974120170
1/21409384101094775123
kináz,1559384101094367118163204225
které1811384101094377123155201
jsou340398101092360113165
součástí536398101093790142185231269302324
MAP8923981010974132183
kinázové1106398101094368120166207259304351
intracelulární1489398101092174105136183225272296348371416448501524
signalizace.340412101093556105154197218238276320360404422
Jedná777412101093378129178220
se1013412101093580
o11084121010949
kinázový1172412101094264113155194242284329
protein,1517412101095079128157201222271289
který1822412101094173117146191
je340426101092266
uložen421426101094970118156200249
mezi6854261010974119157178
proteinem878426101095180128157201221270315389
BRAF1282426101094896152194
a14924261010942
ERK1549426101094491139
kinázou.1704426101094163112154193241290309
První340440101094877123174195
inhibitor551440101092171121142193215245294324
trametinib891440101093060103179224255276326347398
ukázal1305440101095092137176221243
významnou1564440101094389130180223299349399449
účinnost340454101094988108156205253288317
v6724541010942
kombinaci729454101094188162212232281323362382
s11264541010935
dabrafenibem1175454101095092142171213239283332352402446520
ve1709454101094386
studii1809454101093565113163183203
COMBI-D.3404681010953114189240263293357374
Cobimetinib7414681010953103156179256303334356407429482
byl1250468101095295118
zkoušen1394468101094084134185222269321
v17414681010944
kombinaci1812468101094393170340482101095274125169211232
s5984821010937
vemurafenibem661482101094489166216247291318365416438490537614
ve1301482101094489
studii1417482101093667118170192214
COMBI-V.16574821010953113187238260291341356
Obě3404961010963115162
kombinace528496101094292168220242293337378423
ve977496101094489
studiích1092496101093667117169191212253304
prokázaly1422496101095282132175221261306328372
statisticky182049610109366711214216334051010109366789130173219
významné585510101094491132183228304355401
zlepšení1012510101093961107160196242294315
celkového1353510101094186108151201244289341391
přežití1770510101095282128168190221242
a3405241010943
přežití400524101095181126165186217238
bez654524101095197137
progrese807524101095181131182212257293338
oproti11625241010949101131180210231
monoterapii14105241010975125175225255300330374425447468
jen1894524101092268118
BRAF340538101094998155199
inhibitory.558538101092171121142193215245294324370385
V9625381010950
dlouhodobém1031538101095072122172222272324374426472547
přežití1597538101095181126166187217238
byly1854538101095193116159
výsledky340552101094491127149196248292338
obou7045521010950103155206
studií936552101093667118170192214
spojeny1176552101093688140162208260302
(2111504552101092672115153
ve1683552101094489
studii1799552101093667118170192214
COMBI-D3405661010953113186236259289352
a7185661010943
352787566101094791136
ve949566101094489
studii1064566101093667117169191212
COMBI-V).13025661010953113186236259289339368385
Celková1713566101095398120163212255300
míra340580101097596126170
přežití526580101095181126166187217238
do7815801010950100
progrese897580101095282131183212257293339
(PFS)1252580101092673116160185
byla1453580101095193115159
211628580101094688
%17285801010971
(951815580101092670115
%19415801010971
CI,34059410109527393
17–24)456594101094686128170214238
po7175941010952102
48435941010946
letech91259410109226798143184234
a11705941010943
191236594101094788
%13355941010971
(951430594101092569114
%15555941010972
CI,165059410109527393
15–22)1766594101094787134177223246
po3406081010951102
54636081010946
letech.53160810109216797142183233253
Celková805608101095297119161210252296
míra1123608101097596126170
OS13146081010962106
byla1441608101095294116159
371622608101094689
%17236081010971
(951815608101092670115
%19416081010971
CI,34062210109527393
33–42)453622101094690136186230253
po7266221010952102
48486221010946
letech91462210109226798143184234
a11686221010943
341231622101094793
%13356221010972
(951427622101092569114
%15536221010971
CI,164462210109527393
30–38)1757622101094692140185231256
po3406361010952104
54706361010947
letech.544636101092168100145188239259
Kompletní830636101094999176229252299330381403
terapeutická1260636101093076107152204252303334356398441487
odpověď17736361010950104156208340650101094388140
byla498650101095193115159
u6746501010950
109741650101094789136
pacientů894650101095296137158203254283333
(191244650101092668109
%)1364650101097195
a14766501010944
byla1537650101095193116159
spojena1714650101093586137159204255299
s3406641010937
dlouhodobým403664101095275127179231282336388442485564
efektem994664101094674122166200246324
a13456641010945
trváním1417664101093061109155207229307
remise1750664101093177155178215262
(6).34067810109267094111
Třetí470678101094576121152173
dvojice662678101095195144165187227272
BRAF953678101094998155199
a11716781010944
MEK12346781010972117166
inhibitorů,1419678101092171121143194216246295325375394
resp.1832678101093075111162180
encorafenibu340692101094596137186216260286332383404455506
a8716921010943
binimetinibu940692101095173123144220266296317367389440490
byla1456692101095193116159
testována1641692101092974110141190233277328371
ve340706101094388
studii444706101093566115167188209
Columbus6697061010952100122172247298348384
sledující1069706101093557102154203225246286307
efekt1392706101094572118160193
zmíněných16017061010938114135185230280322361411
inhibitorů340720101092169118138188209238285314363
oproti718720101094898127175204224
monoterapii9577201010974122171220249292321364414434455
vemurafenibem1426720101094386160208237279305349398418468513586
či340734101094061
encorafenibem.427734101094596137185216260286332383404455502577597
Medián10497341010973119171192236286
sledování1361734101093557102154205248292342363
pro1750734101095181131
OS19067341010962106
byl340748101095091112
36,8467748101094590108155
měsíce6377481010973118152172211255
(95906748101092568112
%10287481010970
CI,111274810109517290
0,47–0,79),1217748101094563108150190238256300344367383
medián16157481010973118168188231279
OS19097481010961103
pro340762101095180129
kombinaci485762101094290165216238287330370391
encorafenibu892762101094595135183213256283328378398449499
s14077621010935
binimetinibem1458762101095172121142217262292313362383434480555
byl340776101095091112
33,6467776101094588106151
měsíce6337761010974118153173212255
(95903776101092568112
%10247761010970
CI,110977610109517290
24,4–39,2)1214776101094588106151198242285300347370
ve1599776101094285
srovnání1699776101093563111153202245293314
s2140621010936
16,9220362101094791111157
měsíci2387621010976123160182224246
(95266062101092671118
%2790621010973
CI,28896210109547696
14,0–24,5)301262101094790109157207251296316366391
při343062101095283105
terapii356262101093077108153206228251
vemurafenibem214076101094388164213243287314359410431482529604
(HR277076101092583132
0,61;292876101094664112153167
95312076101094692
%,322376101097192
CI334076101095273
0,47–0,79;343976101094664111154196246264310355373
p2140901010951
<2207901010954
0,0001)227290101094664111158206249268
(7).25569010109267197114
Tato268690101094582112161
studie286390101093566115166188233
prokázala311290101095181130173217257302323366
na349490101095093
zatím360390101093984113134209
nejlepší2140104101094994115136181231266287
dlouhodobé2442104101095071120169218267318367417463
výsledky2920104101094388123143188239280325
OS32601041010962105
pacientů3380104101095094133154198248277325
na3720104101095092
kombinované2140118101094291167218240290340383427477522
terapii2681118101093075105149200222243
BRAF2943118101094998155199
a31611181010944
MEK32241181010972117165
inhibitory.3409118101092171121142193215245294324370385
Výše2280132101095195131177
popsané24831321010951102154190235286332
studie2841132101093567117169190236
a31031321010943
znalosti3172132101093990134155206242273294
o34921321010950
efektu3567132101094673119162195245
imunoterapie2140146101092198148199250280326356401453475522
melanomu26881461010976122145189240291367418
checkpoint3132146101093987129168210259307329378406
inhibitory35641461010921721231451972192140160101093079109154
nabídly2319160101095093145166217239282
možnost26251601010975126164214264300331
kombinované2980160101094291167218240290340383427477522
terapie,3527160101093075104148200221267285
která2140174101094376121151196
by2362174101095294
mohla24821741010976126178200244
navodit2752174101095094137186239260291
vyšší3069174101094490126162184
míru3279174101097697127178
terapeutických3483174101093075106150202249300214018810109315497142191234287
odpovědí24671881010951106160214260307362386
a28931881010945
současně2978188101093790143187234272325374
prodloužit3392188101095385138193216269323364388421
terapeutickou2140202101093177108154207255306338360402446496548
odpověď27152021010950104157209254300354
u30962021010951
pacientů3173202101095399141163210262293344
s35442021010936
BRAF36072021010950101160205
mutovaným21402161010974123153201243287336377452
melanomem26072161010975120141184234283358403477
(8).310021610109256993110
Jednou3225216101093378130179228278
z35182161010938
těchto3572216101092973114163192241
kombinací2140230101094393170222245296340382404
byla2570230101095295118163
studie2759230101093668119171193240
COMBI-i,30252301010953114188238261292315334
která3386230101094276122152197
navíc3610230101095095138161202
zavedla2140244101093984126171223245289
třetí2454244101093060105135157
anti-PD-12636244101094494124145174224283314356
protilátku3017244101095282131161183204248277320370
spartalizumab.341324410109358713116119423826028132037021402581010975119170188
Dostupná23512581010960111147177227279329373
data2747258101095194124168
z29382581010939
klinické300025810109426586136157198240285
fáze3308258101092670110155
134862581010946
a35562581010943
2,3622258101094665
při3710258101095181103
sledování2140272101093657103154204247291341362
125182721010947
rok,2581272101092979122143
byl2740272101095193115
OS28722721010962105
85,92994272101094691109154
%31592721010971
(95%3246272101092669115184
CI,344727210109527392
69–94)3555272101094792140186234257
a21402861010943
kompletní2198286101094290165215237282312361382
remise2595286101092974148169204249
byla2859286101095193114157
pozorována30322861010950100137186216264307350399442
dokonce34892861010951100142190240280324
u21403001010949
1/32204300101094571116
všech2335300101094277121162210
pacientů2560300101095194133154198247276324
(9).289930010109256791107
Tyto3021300101094480112160
výsledky3196300101094387122143187238279323
ukázaly3534300101094990134172216237278
na2140314101094991
poměrně2245314101095099173217246295339
zajímavé2598314101093882102122196238278321
možnosti29343141010973122159207256290319339
léčby,3288314101092165105154195209
ale3511314101094263107
z36323141010938
posledních36843141010950992140328101093657103155205226266316
uveřejněných2480328101095094138168213235285331381423462512
dat3016328101095194124
bohužel31643281010951102152202241286308
vyplývá,3496328101094389141163206253297316
že2140342101093984
kombinovaná2249342101094392167219241291341384428478522
terapie2796342101093075105149201222268
anti-PD-13089342101094494124145174224283314355
s34703421010935
cílenou353134210109406185130181231281
terapií2140356101093074103147198219240
signifikantně2396356101093556106156177203227269313362392441486
neprodloužila2898356101095095146176225276298347397435456477521
PFS3434356101094890133
oproti35833561010949100130179209229
kombinaci2140370101094291168219241292336377398
placeba2564370101095173117158203255300
a28893701010944
cílené295837010109416286132182228
terapie.3212370101093075105150201223269288
Medián35263701010972119171192236287
sledování2140384101093658104157208251296347368
byl2534384101095295117
27,22677384101094791102151
měsíce28533841010976123159181222267
a31463841010944
medián32163841010975122175196240291
PFS3533384101094992136
byl3695384101095295117
v21403981010943
kombinaci2199398101094291166217239289332373394
16,22609398101094688107154
měsíce27793981010975121157177218262
oproti30573981010949101131180210231
12,03304398101094686104151
měsícům34713981010975120156177217266341
v21404121010944
kombinaci2210412101094292168220242293337379400
jen2636412101092268119
s27814121010936
placebem2843412101095274119160205257304381
(HR,3250412101092584134155
0,82;3431412101094766115160179
953636412101094793
%37414121010971
CI,214042610109547697
0,655–1,027;2264426101094867117164209258301317366412458474
p27664261010953
=28464261010955
0,042).2929426101094867116166211236255
Očekávané32114261010964107153198245289335387435
PFS3673426101095095140
po21404401010952103
122269440101094788
měsících23834401010976123159181222243285335
léčby2745440101092168110162205
bylo2976440101095295117168
58%3170440101094794177
oproti33734401010951103134184215236
503635440101094794
%37404401010973
pacientů2140454101095195135156201251280330
a24864541010943
po25454541010950101
242662454101094689
měsících27674541010975120155176216237277327
terapie3110454101092974103147198219265
443390454101094695
%34964541010971
oproti35834541010949100130179209229
362140468101094691
%22424681010971
pacientů.2329468101095195135156201251280329348
Tyto2693468101094481114162
statistické2871468101093666110139160195226247287329373
údaje32604681010949100143164210
nepotvrdily3485468101095096147197227272302214048210109517293136
původním22964821010952102146194246296318393
očekávání2709482101094991135178223265309359380
a31094821010943
údaje31724821010950101145167212
z34044821010939
předchozích34634821010951811261782192693192140496101093961103154
fází2320496101092772113135
klinického248149610109436789140162203247292344395
testování2902496101093176113145195239284335357
(10).3285496101092670113139156
Výsledky3468496101095195132154201254298344
této2140510101093074105154
studie2310510101093566116167188234
ukázaly2560510101095092136176221242285
na2861510101095094
nutnost2971510101095099129179229265296
důslednějšího32835101010951100136157202254304350372407428480530
prozkoumání2140524101095182131170213262312388432482504
případného2669524101095282103155200251302348399449
vlivu314452410109436587131181
BRAF3351524101094998156200
a35775241010943
MEK36465241010973118167
inhibitorů2140538101092170119140191212241290319368
na2524538101094992
imunitní2632538101092095143193213243292313
systém,2960538101093679114144188263282
protože3257538101095180129158206244289
nadále3561538101095092143186207252
je2140552101092269
případná2235552101095282104156201254305349
kombinace2610552101094392169221244294339380426
těchto3062552101093075117168198248
léčiv3336552101092268110132176
jednou3538552101092369122173224275
z21405661010939
možností21995661010975125164214264299330351
k25715661010942
dosažení26345661010951101136181220265316337
efektivnější2992566101094572117160193214258309354376412433
a34455661010944
dlouhodobější350956610109517312317322327321405801010951101153199220256277
terapie2435580101092974104148199221267
u27195801010950
pacientů2786580101095195136157203253283332
s31365801010935
přítomnou3189580101095181102132182257307357407
BRAF3614580101094998155199
mutací.21405941010975125155199240261280
BRAF21406190014769138218279
mutované244661900147102170213280340401470533
nádory30066190014769130200269312376
indukují21406330014731100170239300369402433
imunitní26006330014731133201270301344412443
„únikové“30716330014749117186217279345405466515
mechanismy214064700147102164220289350419450500602661
Řada2280664101094891142185
studií2482664101093666115165186206
naznačuje,2705664101095093132181224263312333378395
že3118664101093883
BRAF3218664101094997153196
mutované34326641010975124153201243286335380
nádory,2140678101095093144193222267281
včetně2445678101094482126156205250
melanomu,27196781010976121142185234284359408426
vytvářejí3169678101094388121166209238283304324
únikové3517678101095099120161209251295
mechanismy21406921010975120161210252302322356431471
vedoucí2633692101094387138187236276296
k29516921010942
tzv.3015692101093070115129
„cold“3166692101093272119141191223
(chudému)3411692101092663112160211256330379402
imunitnímu2140706101092193141189208237285304377424
nádorovému2577706101095091140188216264304347420467
mikroprostředí,3058706101097393133162210259288335369398425468518538555
které3626706101094273115143186
není2140720101095196147168
schopno2332720101093677127177229279329
vytvořit2685720101094490123169218247268298
adekvátní3007720101094496141184230274304354374
protinádorovou34067201010952811311611812312753263762140734101093079122171221
odpověď.23867341010950102153204247291344361
BRAF2772734101094998156199
mutované29967341010976126156205247291342387
melanomy34087341010976122143187237287363405
mohou21407481010974121169217264
vytvořit2417748101094285116160206234253281
imunosupresivní2711748101092092139187234268315364391434468487528577596
mikroprostředí,3319748101097493133162209258286333366395423465214076210109517189
které2249762101094274118147191
brání2460762101095281124173193
prezentaci2673762101095281125163208258286330369389
nádorových3082762101095093144193222270312357396445
antigenů354776210109449312214219123621407761010950100
antigen2264776101094494123143194239289
prezentujícím2577776101095282127166211261290340361382422442518
buňkám,31197761010952102151194238313332
jako3475776101092265107156
jsou3655776101092257107157
dendritické394062101095299151204234257288309351394440
buňky4409621010953104156199246
(DC)468462101092688142170
a4883621010945
makrofágy,4956621010978123166198249276322374419434
a5419621010945
tak549262101093177120
i3940761010922
následné398676101095296132153200252303350
stimulaci43617610109366788165215237281322343
T-lymfocytů.47297610109467193137215241292334380413463482
Ho5236761010960111
a5372761010945
jeho544276101092268120170
spolupracovníci394090101093686135156204255284327366414455505525565585
zjistili,45399010109385979114144164184204222
že477590101093882
v4871901010944
počátečních4929901010951100141183212256296345365404453
fázích539690101092670108128168216
BRAF3940104101094997153196
mutovaných41571041010975124153201243286335376415464
nádorů4642104101095092143192221270
je4933104101092267
snížena5020104101093685105144188238280
exprese5321104101094587138167212247291
IFN3940118101092265122
gama,4078118101095193168210229
TNF43231181010945104148
alfa,448711810109436490133152
IL-2465511810109216383125
a47961181010944
např.4856118101095092143172185
exprese5058118101094587138167211246291
CD40L53651181010953111158205248
na3940132101095093
CD4+404813210109521111574206132706431
nádor4253132101095093143192221
infiltrujících448913210109217196119140169197247268288328348387436
lymfocytech4940132101092264139165214254298330374415464
(TILs)541913210109267294136172194
(11).3940146101092667104122138
Signalizace4097146101094565114164206227247285329369413
CD40/CD40L45291461010952110157204233282341388435477
a50251461010944
IFN5088146101092164122
gama5228146101095193168211
jsou5457146101092257106155
zásadní3940160101093985121165217268289
imunologické4254160101092197147198248270321373394435477522
faktory,4800160101092772115147197227273288
které5112160101094376121151197
mohou53331601010977127179229280
zlepšit3940174101093960105157192212242
diferenciaci420617410109517298143173218268308329372412432
DC46631741010960113
a48001741010944
pomáhají48681741010951102177220270313335355
posílit52471741010952102137158180201230
aktivaci5502174101094385394018810109305094137177197
CD8+416118810109531121584318188706431
T-lymfocytů437418810109456991133209235284325369401451
(12).4848188101092668107130147
Navíc,50191881010959102144165205224
nádor5267188101095093144193222
infiltrující5513188101092271394020210109275071100130180201222262282
dendritické4246202101095297147199228249279299340382426
buňky46962021010952101151193239
(TIDCs)495920210109267395155208245267
izolované5250202101092160109131181223267317362
z39402161010939
BRAFV600E/PTEN3996216101094897153196247291337384429461509554598656
melanomů46702161010975120141183233282356405
nejsou5092216101095095116151200249
schopny53582161010936761251742253940230101095192
stimulovat405623010109366788163213234284327370400
proliferaci4480230101095282131153174200246275319360381
gp100-specifických48852301010951102143185233264300351397439460486510550592638678727
(Pmel)3940244101092571143187208232
CD8+418524410109521091544339244706431
T-lymfocytů438324410109446788129203228276316359390438
(11).4835244101092565101119135
V49832441010950
další5046244101095192112146166
řadě5225244101092971121165
je5403244101092266
snížena54822441010935831033940258101093882131173
polarizace4127258101095099120162190210248291331374
makrofágů45142581010975117158187235260303352400
M149282581010972112
fenotypu,5054258101092670119167196239290339356
které5424258101094273116145189
produkují3940272101095180128178226267316336356
např.4310272101095092142171184
cytokiny4508272101094083115163204226274314
IL-1β,483627210109216382122167183
IL-12503327210109226383122161
a52082721010943
pomáhají52652721010951100174216265307328348
vytvářet3940286101094387119163205233277306
protinádorové4259286101095180127156175224266315364392440481524
mikroprostředí4797286101097494135164212262291339373402430474524544
(11–13).5354286101092666102143182221243259
Posílené3940300101094895130150172217267311
makrofágy42703001010975118159189238263307357399
s46883001010935
M247413001010973118
polarizací48773001010951101122165194214252297336357
produkují5252300101095180129180228270319340360
IL-10394031410109226484124165
a41243141010943
VEGF4185314101095095152195
a43993141010943
tlumí446031410109305099174194
tak4672314101093073115
imunitní4805314101092195144193214243292312
protinádorovou51363141010951801291581782272703203693984473940328101094391141
odpověď40993281010950101151201243287338
(13).4456328101092667106129145
Další46203281010960102123157178
cestou4816328101094184119149197247
ovlivnění5081328101095092113133176226271320340
imunitního5440328101092196144394034210109496998146166216264
systému4218342101093578112141184258306
je4538342101092165
adekvátní4617342101094393137178223265293342361
exprese4992342101094586136165208243287
HLA52923421010958100155
molekul.546134210109741233940356101092165106155175193
MAP41463561010972126172
kinázová4332356101094163111153191239280322
signalizace4668356101093555104152194214234271315354397
se5078356101093580
ukázala5171356101094990133171215235277
jako5461356101092264105152
dominantní39403701010951100175195244287336365414434
regulátor4395370101093074124173194236265313342
exprese4758370101094587138168212247292
molekul50713701010975124145190232281302
HLA53943701010958101157
I.5572370101092240
třídy.394038410109305878128170184
Bradley4138384101094877120170190235276
a44283841010943
jeho4485384101092266115164
spolupracovníci4663384101093585134155204254283325365412454503523563582
prokázali,5259384101095180128170213251295316336353
že3940398101093983
BRAF4046398101094997153196
mutované42653981010976124154202244287336381
melanomy46693981010975120141184233282357397
snižují5090398101093584105142191212233
expresi5346398101094587138167211246266
molekuly39404121010975124145190232281302344
HLA43034121010959101158
I.4480412101092140
třídy453941210109305980130172
na4730412101095093
svém4842412101093679123198
buněčném50594121010951100150194235284329403
povrchu548241210109511013940426101094373112161210
prostřednictvím4170426101095181129164194223267318367387427458503524599
intracelulární478942610109217099128171211254275324344387416466486
posílené52954261010951101136156178223273317
signalizace3940440101093758111162207230251291338380426
BRAF43974401010950101160205
mutovanou46334401010978129160211255300352403455
kinázou5119440101094467119164204256307
(14).5457440101092770113138155
Celkově3940454101095296117158206248291
tyto4246454101092974106154
výsledky4414454101094489124144189240281326
ukazují,4754454101095091135174223243264282
že5050454101093983
konstitutivní5148454101094290139174204224253302331351394444464
upregulace39404681010950100129174224273293336376419
signální4376468101093656106155198218267287
dráhy4680468101095180123172212
MAP49094681010973127174
kinázy5100468101094264113156194239
mutací53564681010975124153196236256
genu3940482101095095145193
BRAF4155482101094997153196
může43724821010975124162207
vést4600482101094387122152
k47734821010943
pro-tumorogennímu4837482101095180129159188237311360389438489533583632652727775
mikroprostředí3940496101097798141173223276306356392424453499552573
s45384961010937
potlačením46004961010952104134156200241286337359435
protinádorové5060496101095383133164185236280332383413464507552
imunitní3940510101092195144193214243292312
odpovědi.42705101010949100151200242286337357375
Aktivace39405350014776138183214276337391453
imunitního44205350014731133201270301344412444515583
systému50305350014751112162205267370438
cílenou3940549001475485118181251319388
léčbou4355549001473194149220289358
BRAF47405490014769138218278
a50465490014761
MEK51345490014799162233
inhibitory39405630014731100169200270302344412455519
Vzhledem4080580101095089139160206258304379
ke4478580101094286
klinickým458258010109436687137158198241286362
možnostem49635801010975125163213263299330375450
použití54315801010952102152394059410109396090111
kombinované4071594101094291167218240290340383427477522
terapie4613594101093075105149200222267
BRAF4900594101094998155199
a51195941010943
MEK51825941010973118166
inhibitory53685941010921711211421942153940608101093079109154
a41166081010943
po41806081010951102
jejich430360810109226789111151201
selhání4525608101093682104154197247268
použití48156081010951101152191212242263
imunoterapie5099608101092196146196246276321351395446468513
checkpoint3940622101093886128166208256304326374402
inhibitory4368622101092171122143195217247296327372
je4766622101092268
důležité48606221010951100122168207229259304
porozumět51906221010951102132182220271346392423
působení39406361010953105142194248296348370
cílené433763610109426488136188236
terapie4600636101093077108154207230278
na4905636101095196
nádorové5028636101095297150202234285330376
imunitní54316361010922991513940650101095072102152174
mikroprostředí.4139650101097697140171221273303353389420450495547569588
BRAF4753650101094998156200
a49786501010944
MEK50476501010973118167
inhibitory5240650101092171122143195217247296327372
významně3940664101094389130180224299349395
indukují4353664101092171122172214264286307
protinádorovou4678664101095181131161182232275327377407456499548598
imunitní5294664101092196146196217247297318
reakci.3940678101093075120163203224243
BRAF4209678101094999157201
inhibitory4436678101092172123144196218249298329375
zvyšují4837678101093985132168218240262
expresi5125678101094589141172217254275
MHC54266781010973133186
molekul39406921010976128150197241293315
a42816921010944
indukují4352692101092172125176219271293315
protinádorovou4693692101095283134165187238282335386417468512562613
imunitní53336921010921981492002222533940706101095172
odpověď40387061010950103155207250296349
pomocí44137061010952103180231273295
stimulace473470610109366789165216237282323368
CD4+512970610109521131615292706706432
a53507061010944
CD8+542070610109531131605581706706432
T-lymfocytů394072010109456992135211237287329374407456
(15).4419720101092568108133150
Situace459172010109446595145189230274
u48877201010950
MEK49597201010973118166
inhibitorů5148720101092171121142193215245294324374
je5545720101092267
komplikovanější,3940734101094393169222244266309359403448499545568604626645
jelikož461173410109236992113156206245
jejich488273410109236992114155206
samotné5114734101093682158209240291338
podání547873410109521033940748101095296147169
posiluje41357481010952104141162184235257304
spíše4465748101093689111149196
imunosupresivní4687748101092198149200251288338390421467504526571623644
účinky5358748101095092113164208254
protinádorové3940762101095283133164186237281334385416466510556
imunitní4522762101092198149200222253304326
reakce4874762101093076121164205250
T-lymfocyty515076210109467194138216243294336382416462
aktivací3940776101094488122144190235277300
TCR4266776101094699148
receptoru4441776101093077120166219251301333384
a48527761010945
následně4923776101095297134156203257309356
dochází53067761010952103146198243284306